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Team 3: Role of Chemokines in inflammatory pathologies -

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Head: Christophe Combadiere

Rôles des CHImiokines dans les Pathologies Inflammatoires (CHIPI) :

Deux observations fondamentales sous-tendent notre programme de travail:

1) les récepteurs de chimiokines sont impliqués dans le recrutement et l’activation des leucocytes impliquées dans de nombreuses pathologies, en particulier le cancer, l’athérosclérose et les maladies neurodégénératives et 2) certains polymorphismes génétiques des chimiokines affectent la réponse des individus à ces maladies. Nous avons ainsi caractérisé des variants génétiques du CX3CR1, récepteur de la chimiokine Fractalkine (CX3CL1), qui sont associés à une évolution rapide des patients HIV+ vers le stade SIDA, à une réduction du risque d’accidents cardiovasculaires et au risque de Dégénérescence Maculaire Lié à l’Age (DMLA). En outre, l’inactivation du gène de CX3CR1 aboutit à une athérogenèse réduite chez les souris hyperlipidémiques et à une DMLA précoce. La Fractalkine et son récepteur sont donc des cibles de choix pour de nouveaux outils thérapeutiques anti-inflammatoires. Au niveau moléculaire, nous avons pu mettre en évidence des différences fonctionnelles et structurales entre les différents variants du CX3CR1 et nous montrons que la Fractalkine a des propriétés inattendues d’auto-agrégation, qui sont nécessaires à sa capacité adhésive. Par ailleurs, nous avons montré que la manipulation des chimiokines (Fractalkine et RANTES) permet de rediriger la réponse anti-tumorale et de contrôler la croissance tumorale dans des modèles murins. Sur ces bases, notre activité de recherche comporte trois aspects:

1. une recherche fondamentale permettant de disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables des effets cliniques des polymorphismes des chimiokines. Il s’agit ici :
    • d’études biochimiques, biophysiques et cellulaires in vitro et ex vivo pour caractériser les différences structurales et fonctionnelles sous-jacentes aux polymorphismes génétiques choisis
    • de définir par modélisation moléculaire d’analogues à activité agoniste ou antagoniste pour permettre une activation ou une inhibition ciblée de voies de transduction précis
2. une recherche préclinique focalisée sur des modèles pathologiques murins de cancer, qui consistera à :
    • examiner les phénomènes migratoires lors de la réponse immune, grâce à une collection des souris KO pour les chimiokines et leurs récepteurs
    • tester des outils à visée thérapeutique comme des analogues pharmacologiques ou des chimiokines chimères (chimiokine-Ig) à longue durée de vie in vivo.

Seront en particulier mises à profit ici les méthodes d’imagerie de fluorescence in vivo que nous avons développées pour l’étude des migrations cellulaires au sein d’organes et de l’animal vivant.

3. une recherche bioclinique qui consiste en :
    • des études immunogénétiques pour corréler la distribution du polymorphisme des chimiokines et de leurs récepteurs avec les paramètres pathologiques de patients inclus dans des cohortes afin d’éventuellement appliquer ce dépistage dans des protocoles cliniques et/ou thérapeutiques
    • des études d’immunophénotypage pour corréler la présence et le niveau d’expression des chimiokines et leurs récepteurs avec les paramètres pathologiques de patients.

En conclusion, ce programme de recherche devrait permettre de mieux comprendre le rôle des chimiokines particulières dans les fonctions leucocytaires et dans la réponse immunitaire, de décrire l’importance physiopathologique du polymorphisme de ces molécules, et de développer des outils à visée diagnostiques (prédispositions génétiques) ou pharmacologiques (analogues ou chimères de chimiokines) capables d’agir dans diverses conditions pathologiques dont les cancers, l’athérogénèse et la DMLA.

 

10/09/10